Aumento dei livelli di glutammato e glutammina e loro relazione con gli astrociti e le trasmissioni dopaminergiche nel cervello degli adulti con autismo

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 11655 (2023) Citare questo articolo

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L’aumento dei toni neuronali eccitatori è stato implicato nell’autismo, ma il suo meccanismo rimane sfuggente. I segnali amplificati del glutammato possono derivare da circuiti glutammatergici potenziati, che possono essere influenzati dall’attivazione degli astrociti e dalla segnalazione soppressiva della neurotrasmissione della dopamina. Abbiamo testato questa ipotesi utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica e la tomografia a emissione di positroni con 11C-SCH23390 per i recettori della dopamina D1 nella corteccia cingolata anteriore (ACC). Abbiamo arruolato 18 adulti maschi con autismo ad alto funzionamento e 20 soggetti maschi tipicamente sviluppati (TD). Il gruppo con autismo ha mostrato livelli elevati di glutammato, glutammina e mio-inositolo (mI) rispetto al gruppo TD (p = 0,045, p = 0,044, p = 0,030, rispettivamente) e una correlazione positiva tra i livelli di glutammina e mI nell'ACC ( r = 0,54, p = 0,020). Nei gruppi con autismo e TD, il legame del radioligando del recettore ACC D1 era correlato negativamente con i livelli di glutammina ACC (r = -0,55, p = 0,022; r = -0,58, p = 0,008, rispettivamente). L’aumento del metabolismo glutammato-glutammina potrebbe essere dovuto all’attivazione astrogliale e al conseguente rafforzamento della sintesi di glutammina nei cervelli autistici. La sintesi della glutammina potrebbe essere alla base del controllo inibitorio fisiologico dei segnali dei recettori dopaminergici D1. I nostri risultati suggeriscono un elevato rapporto eccitazione-inibizione dei neuroni con attivazione astrocitaria nell’eziologia dell’autismo.

L’autismo è una condizione di sviluppo caratterizzata da deficit nella comunicazione e nell’interazione sociale, interessi limitati e comportamenti ripetitivi. L’autismo è stato associato ad un alto tasso di suicidio1 e ad una ridotta qualità della vita2. Un sondaggio del 2018 ha rivelato che la prevalenza del disturbo dello spettro autistico era superiore del 2,3% rispetto a quanto riportato in precedenza3. Nonostante queste criticità, lo sviluppo di farmaci per il trattamento dell’autismo rimane impegnativo4; comprendere la fisiopatologia dell’autismo a livello cellulare e neurochimico è necessario per trovare nuovi bersagli per sviluppare trattamenti terapeutici.

Nel cervello, gruppi di neuroni eccitatori e inibitori sono coinvolti nell'apprendimento e nella memoria e l'equilibrio tra le loro attività è di fondamentale importanza per lo sviluppo della loro rete5. Una delle teorie plausibili per la fisiopatologia dell’autismo è la teoria dello squilibrio eccitazione-inibizione (E/I)6. Di conseguenza, un aumento del rapporto E/I è stato implicato nell’autismo7,8. A livello non clinico, è stato riportato che un modello murino di autismo mostrava un input sinaptico eccitatorio elevato rispetto agli input sinaptici inibitori9,10. Inoltre, il potenziamento optogenetico del rapporto E/I nella neocorteccia del topo ha provocato deficit nei comportamenti sociali rilevanti per l'autismo11. Negli esseri umani, l'interruzione dei circuiti inibitori presumibilmente ha aumentato il rapporto E/I, come mostrato nell'elettroencefalografia12.

La spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) consente di indagare l'equilibrio tra le attività neuronali eccitatorie e inibitorie nel cervello di soggetti viventi, poiché questa tecnologia consente di misurare il glutammato eccitatorio (Glu), il suo relativo metabolita glutammina (Gln), e l'attività inibitoria gamma-amminobutirrica concentrazioni di acido (GABA)13,14,15. Solo tre studi che hanno tentato di analizzare i livelli di Glu e Gln separatamente mediante il protocollo convenzionale di spettroscopia a punti risolti (PRESS) in soggetti con autismo16,17,18. Tra questi, i due studi hanno mostrato alterazioni nei livelli di Glu18 e Gln16 nella corteccia cingolata anteriore (ACC). A differenza dei protocolli MRS convenzionali16,17,18, i metodi avanzati offrono un rilevamento più preciso e sensibile dei metaboliti cerebrali19, ma finora non sono stati applicati all'autismo. Recentemente, abbiamo dimostrato che una sequenza di spettroscopia localizzata a voxel singolo (SPECIAL) con acquisizione spin-echo a piena intensità con tempo di eco breve (TE) potrebbe valutare in modo affidabile i livelli di Gln nel cervello, correlati ai livelli plasmatici20. Di conseguenza, questo approccio potrebbe facilitare lo studio dell’esistenza di un rapporto E/I alterato nell’ACC dei soggetti con autismo.