Metallo multifunzionale

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2688 (2022) Citare questo articolo

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La risposta immunitaria inibita e i bassi livelli di rilascio limitano l’efficacia della terapia contro il cancro da fame. Qui, riportiamo la co-consegna dell'inibitore della glucosio ossidasi (GOx) e dell'indoleammina 2,3-diossigenasi (IDO) 1-metiltriptofano utilizzando un nanoreattore basato su struttura metallo-organica (MOF), mostrando un rilascio amplificato per la fame del tumore/ immunoterapia ad ossidazione. Il nanosistema supera significativamente le biobarriere associate alla penetrazione del tumore e migliora la biodisponibilità del carico grazie alla strategia di inversione di carica e riduzione delle dimensioni attivata dal microambiente tumorale debolmente acido. Il nanosistema si smonta e rilascia rapidamente carichi in risposta alle specie reattive intracellulari dell'ossigeno (ROS). GOx consuma in modo competitivo glucosio e genera ROS, inducendo ulteriormente il disassemblaggio del MOF auto-amplificabile e il rilascio del farmaco. L'immunoterapia combinata fame/ossidazione con blocco IDO non solo rafforza la risposta immunitaria e stimola la memoria immunitaria attraverso la fame tumorale attivata da GOx e il reclutamento di cellule T effettrici, ma allevia efficacemente anche la tolleranza immunitaria bloccando IDO, inibendo notevolmente la crescita del tumore e metastasi in vivo.

La terapia della fame rappresentata dalla glucosio ossidasi (GOx) è stata riconosciuta come una strategia “verde” contro il cancro, poiché interrompe l’apporto di nutrienti necessari ai tumori con effetti collaterali trascurabili1. GOx è stato applicato per la terapia di fame del cancro, grazie alla sua capacità di mostrare effetti immunostimolanti2,3,4. Può uccidere efficacemente i tumori riducendo in modo emulativo il glucosio e generando specie reattive dell'ossigeno citotossiche (ROS), facilitando così l'esposizione degli antigeni associati al tumore (TAA) per un effetto antitumorale complessivo5. Tuttavia, il suo effetto immunostimolante è naturalmente inibito a causa di vari meccanismi di resistenza immunitaria a feedback negativo6. Il blocco delle vie regolatorie negative combinato con la terapia di fame/ossidazione rappresenta una delle strategie più promettenti per l’immuoterapia tumorale7.

La proteina del checkpoint immunitario indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) è altamente espressa nei tumori e può inibire la proliferazione delle cellule T effettrici e indurre l'espansione delle cellule T regolatorie (Treg) catalizzando il triptofano (Trp) in chinurenina (Kyn) , presentandosi così come un attraente bersaglio immunoterapeutico per alleviare il microambiente immunosoppressivo8,9. Studi recenti hanno suggerito che l'inibitore competitivo specifico dell'IDO, ovvero l'1-metiltriptofano (1-MT), potrebbe alleviare efficacemente l'evasione immunitaria10,11,12. Tuttavia, è stata dimostrata una modesta immunità antitumorale per la monoterapia con blocco IDO a causa dell'insufficiente presentazione dell'antigene e della risposta immunitaria13. Pertanto, la combinazione dell’immunoterapia con blocco IDO mediata da 1-MT e della fame/ossidazione attivata da GOx può essere una strategia fattibile contro i tumori con una forte risposta immunitaria e una debole resistenza immunitaria.

Poiché la scarsa biodisponibilità e la rapida inattivazione di GOx e le barriere biologiche sequenziali determinano una penetrazione limitata del tumore e una bassa endocitosi, la costruzione di nanosistemi multifunzionali per un trasferimento efficiente di GOx e 1-MT nei tumori è cruciale per migliorare l'efficacia della terapia14,15. Da un lato, i nanoreattori basati su struttura metallo-organica (MOF) che combinano i vantaggi dei MOF (ad esempio, elevata capacità di carico e buona fedeltà degli enzimi) e dei nanoreattori (ad esempio, spazio di reazione limitato per gli enzimi) sono stati proposti come veicoli ideali16,17 , grazie all'efficiente co-consegna degli enzimi biologici non tossici (ad esempio, GOx) e 1-MT ai tumori. Pertanto, il rilascio del carico in situ e la catalisi del substrato (ad esempio, glucosio) portano alla generazione di specie tossiche (ad esempio, H2O2) con migliore biodisponibilità ed efficacia terapeutica. D'altra parte, la strategia di modifica delle dimensioni/carica attivata dal microambiente tumorale può superare queste barriere biologiche, portando a una migliore efficienza di somministrazione e a un effetto terapeutico18,19. Pertanto, i nanoreattori basati su MOF con caratteristiche variabili di dimensione/carica rappresentano un nanosistema appropriato per potenziare la risposta immunitaria antitumorale attraverso l'immunoterapia combinata fame/ossidazione con blocco IDO.