PNIPAM/Hexakis come sistema di somministrazione di farmaci termosensibile per applicazioni biomediche e farmaceutiche

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 14363 (2022) Citare questo articolo

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Molte tecnologie, che vanno dagli approcci di somministrazione dei farmaci agli scopi di ingegneria dei tessuti, stanno iniziando a beneficiare della capacità unica dei “polimeri intelligenti”. Come caso speciale, gli idrogel termosensibili hanno un grande potenziale, ad esempio negli attuatori, nella microfluidica, nei sensori o nei sistemi di somministrazione di farmaci. Qui, viene studiato il caricamento della doxorubicina (DOX) con il nuovo polimero termosensibile N-isopropil acrilammide (PNIPAM) e i suoi copolimeri al fine di aumentare l'efficacia del farmaco della doxorubicina sul sito tumorale bersaglio. Pertanto, una progettazione razionale accurata basata sull'uso della dinamica molecolare classica (MD) e di simulazioni metadinamiche ben temperate consente di prevedere e comprendere il comportamento dei polimeri termo-reattivi nel caricamento di DOX sul nanocanale Hexakis a 298 e 320 K Inoltre, questo lavoro indaga l'efficacia di questo vettore farmaceutico per il rilascio di DOX in risposta a stimoli come variazioni di temperatura e cambiamenti nel pH fisiologico. Lo studio conclude che il composito polimero Hexakis è in grado di adsorbire il DOX a pH neutro e aumentando la temperatura dei sistemi simulati da 298 a 320 K, la forza di attrazione intermolecolare diminuisce. Inoltre, i risultati ottenuti dalla simulazione MD hanno rivelato che l'interazione dominante tra DOX e Hexakis nei sistemi DOX/polimero/Hexakis è il termine Lennard–Jones (LJ) a causa della formazione di una forte interazione π–π tra l'adsorbato e il substrato superficie. I risultati ottenuti mostrano una maggiore aggregazione delle catene DMA attorno agli Hexakis e la formazione di legami più forti con DOX. I risultati delle simulazioni metadinamiche ben temperate hanno rivelato che l'ordine di inserimento del farmaco e del polimero nel sistema è un fattore determinante sul destino del processo di adsorbimento/desorbimento. Nel complesso, i nostri risultati spiegano il comportamento dipendente dalla temperatura dei polimeri PNIPAM e l’idoneità del vettore polimero-Hexakis per la somministrazione di doxorubicina.

Il polimero poli(N-isopropilacrilammide) (PNIPAM) è uno dei polimeri sensibili alla temperatura più utilizzati e studiati a fondo1,2,3,4. La risposta alla temperatura dei polimeri è importante sia per la comprensione fondamentale della fisica dei polimeri che per le applicazioni tecniche5,6. Il polimero PNIPAM presenta una temperatura della soluzione critica inferiore (LCST) a circa 310 K (37 °C)7,8. È completamente solubile nell'acqua al di sotto dell'LCST e diventa meno solubile o addirittura collassa nella fase acquosa al di sopra dell'LCST. Poiché questo LCST è vicino alla temperatura alla quale avviene la maggior parte dei processi fisiologici, rende il PNIPAM un materiale promettente per lo sviluppo di sistemi di somministrazione mirata di farmaci9,10,11. Per quanto riguarda il trattamento del cancro, il polimero PNIPAM viene generalmente applicato per studiare l'interazione tra la cognizione biologica e le cellule bersaglio a diverse temperature o pH12,13,14. Per comprendere il comportamento LCST di questi polimeri, nonché l'effetto della catena polimerica sul caricamento del farmaco, sul rilascio del farmaco e sul rilascio cellulare, i ricercatori hanno condotto diversi studi. Tucker e Stevens15 hanno studiato la lunghezza della catena polimerica (nell'intervallo 3–30 mer) in base alla temperatura di transizione per un singolo polimero PNIPAM sindiotattico e hanno scoperto l'esistenza di LCST più elevati per catene più corte. Reza Maleki et al.16 hanno studiato l'effetto della lunghezza della catena polimerica termosensibile di N-isopropil acrilammide sul nanotubo di carbonio come sistema di somministrazione di farmaci per il caricamento di doxorubicina (DOX) tramite simulazioni di dinamica molecolare classica (MD). I risultati ottenuti hanno rivelato che il PNIPAM con catena lunga, ovvero 15 mer, è più stabile ed efficace nei sistemi di rilascio rispetto al polimero PNIPAM con catena più lunga in base all'energia e alla struttura del sistema. Vatti et al.17 tramite simulazioni di dinamica molecolare, hanno studiato la solubilità della doxorubicina in tre diversi polimeri, vale a dire poli (N-isopropil acrilammide), polietilenglicole e polivinilpirrolidone. Il loro lavoro ha suggerito che la lunghezza di 15 metri del PNIPAM è la più stabile ed efficace nei sistemi di somministrazione dei farmaci. Utilizzando gli studi teorici, Murti et al.18 hanno riferito che l'ossido di grafene (GO) innestato con PNIPAM crea uno stato superficiale "on"/"off" attorno al suo LCST nelle interazioni con la proteina delle cellule tumorali. Infatti la presenza del monomero PNIPAM stabilizza il sistema grazie all'interazione tra le basi azotate e GO. Inoltre, Shiddiky e collaboratori19 hanno prodotto immunosensori a base di polimeri PNIPAM che forniscono una superficie reversibile per riconoscere le proteine ​​​​tumorali nel siero umano. Più recentemente, Aleman e collaboratori20 hanno sviluppato nanogel semi-interpenetrati (NG) costituiti da una rete di poli (N-PNIPAM) e poliglicerolo dendritico (dPG) contenente un SIPN (rete semi-interpenetrante). I risultati hanno rivelato che il polimero PNIPAM fornisce termoreattività e agisce come stabilizzante. Inoltre, il collasso del polimero PNIPAM aumenta il contatto tra le catene dei polimeri intrinsecamente conduttori (ICP), migliora i processi di trasferimento di carica e facilita l'interazione con la superficie dell'elettrodo. Oltre a numerosi studi sul polimero PNIPAM puro, sono state eseguite anche indagini sui suoi copolimeri che hanno rivelato spunti interessanti21,22,23,24,25. Tra i diversi macrocicli ad anello, di particolare interesse sono le strutture Hexakis (m-PE) con dorsali rigide e cavità indeformabili26,27. Queste strutture sono costituite da unità oligo-(m-fenilene etilene) con diametri interno ed esterno rigorosamente definiti, che sono comunemente noti come materiali biocompatibili utili28. Nei nostri studi precedenti29,30, per la prima volta attraverso simulazioni MD e calcoli della teoria del funzionale della densità (DFT), è stato dimostrato che Hexakis (m-PE) subisce un processo di autoassemblaggio per formare una struttura nanotubolare che può essere una nuova sensore biocompatibile per sistemi di somministrazione di farmaci. La doxorubicina, che funge da modello di farmaco antitumorale, è uno dei farmaci chemioterapici convenzionali affidabili31,32. Molti studi hanno dimostrato che l'uso di nanocarrier per la somministrazione del farmaco chemioterapico DOX come terapia adiuvante riduce la tossicità di questo agente e ne aumenta l'efficacia33,34,35. Inoltre, è di grande importanza lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la non tossicità e il rilascio selettivo della DOX ai tumori. Rispetto ai tradizionali sistemi di somministrazione dei farmaci (DDS), i vantaggi dello smart DDS sono evidenti. I nanocompositi sono di grande interesse nel campo delle nanobiotecnologie grazie alla loro capacità di mostrare buone proprietà multifunzionali. Finora sono stati sviluppati con successo diversi tipi di nanocompositi e ciascun modello può essere utilizzato per diverse applicazioni. D’altro canto, il nanocomposito può essere utilizzato per il rilascio controllato di farmaci e la loro combinazione con nanoparticelle può rappresentare uno strumento promettente per la somministrazione mirata di farmaci. Ad esempio, Gupta et al.36 lavorano sulla sintesi e sulle applicazioni del nanocomposito polisorbato/ferromolibdofosfato (PS/FMP). Inoltre, il nanocomposito PS/FMP viene utilizzato come veicolo di somministrazione di farmaci per la somministrazione mirata o sistemica di farmaci a base di metilcobalamina. I risultati ottenuti mostrano che l'efficienza di incapsulamento del farmaco e l'efficienza di caricamento del farmaco risultano rispettivamente pari a circa il 35,2% e il 60,4%. Il rilascio di metilcobalamina risulta essere pH 9,4 > pH 7,4 > soluzione salina (pH 5,7) > pH 2,2. Sulla base dei loro risultati, il nanocomposito PS/FMP è un promettente nanocomposito multifunzionale. Pertanto, nel presente studio, vengono eseguite simulazioni metadinamiche classiche (MD) e ben temperate per studiare il nanocomposito Hexakis-PNIPAM come vettore adatto per la consegna di DOX. Al fine di studiare l'effetto dei profili di dipendenza dalla temperatura dei polimeri sulle caratteristiche del PNIPAM e sulla somministrazione del farmaco, vengono considerate due diverse temperature per il PNIPAM e due dei suoi copolimeri e vengono eseguite sei simulazioni con il caricamento di DOX insieme a polimeri da 10 meri sulla superficie del nanotubo Hexakis. Inoltre, è stato valutato il meccanismo di rilascio della DOX dal DMA/Hexakis, DMA come il polimero più stabile, in condizioni acide. A questo scopo, l'oligomero PNIPAM e due dei suoi copolimeri, vale a dire NIPAAm-codimetilacrilammide (p(NIPAAm-co-DMA)), (qui brevemente chiamato DMA), e pNIPAAm-co-acrilammide (p(NIPAAm-co-Am) ), (qui brevemente chiamato Am), sono utilizzati a 298 e 320 K. Per l'analisi di questo vettore attrattivo, vengono studiate le energie di interazione, il raggio di rotazione, la funzione di distribuzione radiale e il panorama dell'energia libera. I risultati di questo studio possono fornire una visione nuova e valida sull’uso ottimale dei polimeri PNIPAM per il rilascio controllato del farmaco DOX. Poiché l’ambiente del tumore ha una temperatura più elevata rispetto al resto del corpo, i polimeri sensibili alla temperatura possono generalmente rilasciare farmaci in quel punto. Studiando il polimero Hexakis come trasportatore, si risponde a questa domanda: il polimero Hexakis funge da candidato adatto per il rilascio controllato di DOX e il rilascio di farmaci in seguito all’aumento della temperatura nei tumori cancerosi?