Valutazione comparativa di p5+14 con SAP e peptide p5 mediante dual

Scientific Reports volume 6, numero articolo: 22695 (2016) Citare questo articolo

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L'amiloidosi è una malattia da misfolding proteico caratterizzata dalla deposizione extracellulare di amiloide, una matrice complessa composta da fibrille proteiche, glicosaminoglicani ipersolfatati e componente sierica dell'amiloide P (SAP). L'accumulo di amiloide negli organi viscerali provoca la distruzione dell'architettura dei tessuti portando alla disfunzione e al fallimento degli organi. La diagnosi differenziale precoce e il monitoraggio della malattia sono fondamentali per migliorare i risultati dei pazienti; pertanto, l'imaging dell'amiloide dell'intero corpo sarebbe utile a questo riguardo. L'imaging molecolare non invasivo dell'amiloide sistemica viene eseguito in Europa utilizzando SAP marcato con iodio-123; tuttavia, questo tracciante non è disponibile negli Stati Uniti. Pertanto, abbiamo valutato peptidi sintetici polibasici, designati p5 e p5+14, come radiotraccianti alternativi per rilevare l'amiloidosi sistemica. Qui, eseguiamo una valutazione comparativa dell'efficacia del peptide radiomarcato p5+14 con p5 e SAP, in topi carichi di amiloide, utilizzando imaging SPECT a doppia energia e misurazioni della biodistribuzione tissutale. Tutti e tre i radiotraccianti legavano selettivamente l'amiloide in vivo; tuttavia, p5+14 è risultato significativamente più efficace rispetto a p5 in alcuni organi. Inoltre, la SAP si legava principalmente all’amiloide epatosplenica, mentre p5+14 era ampiamente distribuito in numerosi siti anatomici carichi di amiloide, tra cui milza, fegato, pancreas, intestino e cuore. Questi dati supportano la validazione clinica di p5+14 come radiotracciante dell’amiloide per i pazienti negli Stati Uniti.

I depositi di amiloide sono composti da fibrille proteiche, in associazione con glicosaminoglicani ipersolfatati e proteine ​​sieriche come la componente P dell'amiloide sierica (SAP)1. L'incessante deposito di amiloide extracellulare porta alla distruzione dell'architettura dei tessuti2,3, alla citotossicità4 e, infine, alla disfunzione e al fallimento degli organi. L’amiloidosi sistemica è una malattia orfana, con circa 3500 nuove diagnosi ogni anno negli Stati Uniti. In questi pazienti, l'amiloide può coinvolgere qualsiasi tessuto viscerale, ma il coinvolgimento cardiaco e renale è associato ai tassi di mortalità più elevati1. A causa della loro rarità e della presentazione clinica eterogenea, la diagnosi precoce e accurata delle malattie sistemiche da amiloide rimane difficile5. Le opinioni degli esperti di medici e ricercatori suggeriscono che la diagnosi precoce è fondamentale per migliorare i risultati dei pazienti6,7. La diagnosi di amiloidosi attualmente si basa sull'esame di campioni di tessuto derivati ​​dalla biopsia colorati con rosso Congo. La presenza di amiloide produce birifrangenza verde se osservata al microscopio con illuminazione a polarizzazione incrociata8,9. Questa tecnica è datata, ma rimane lo standard diagnostico. Tuttavia, la procedura di colorazione e l'interpretazione non sono banali e le biopsie sono soggette a errori di campionamento, che possono portare a risultati falsi negativi. Inoltre, una diagnosi positiva basata sulla congofilia tissutale non fornisce informazioni sull’entità del carico di amiloide nell’intero corpo dei pazienti e l’acquisizione di biopsie di più organi non è pratica e può contribuire alla morbilità.

Ottenere una rappresentazione completa del carico di amiloide nei pazienti può confermare la diagnosi, fornire informazioni sulla prognosi e assistere nel monitoraggio della malattia. Attualmente, il gold standard per l'imaging sistemico dell'amiloide, utilizzato abitualmente solo in Europa, prevede la scintigrafia gamma utilizzando SAP marcato con iodio-123 come radiotracciante10,11,12. Sebbene efficace, questa tecnica non è approvata dalla FDA per l'uso negli Stati Uniti; pertanto, è necessario un approccio di imaging alternativo. Inoltre, non si è dimostrato efficace per il rilevamento clinico dell'amiloide nel cuore13,14, un organo coinvolto in oltre il 50% dei pazienti con amiloidosi associata a catene leggere (AL), la forma più comune di malattia amiloide viscerale7 . A tal fine, abbiamo sviluppato peptidi polibasici sintetici, reattivi all'amiloide, che legano preferenzialmente l'amiloide tramite interazioni elettrostatiche4. Questi peptidi sono stati utilizzati per colpire e colorare in modo specifico i depositi di amiloide umana AL e associata alla transtiretina (ATTR) in sezioni di tessuto fissate in formalina in vitro15,16. Inoltre, la reattività del peptide con l'amiloide associata all'infiammazione (AA) in un modello murino transgenico è stata documentata utilizzando la tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) e la microautoradiografia4,16,17,18. In particolare, due peptidi ad α-elica con una ripetizione Lys-Ala-Gln-Lys-Ala-Gln-Ala – eptade, designati p5 e p5+14, sono stati ben caratterizzati4,15,16,17,18,19,20 ( Fig. 1). Di questi, il peptide p5+14 ha un'affinità maggiore per l'amiloide, a causa della maggiore elettropositività e si è dimostrato eccezionale come agente per l'imaging dell'amiloide18. Sono in corso i piani per valutare questo reagente in uno studio clinico di imaging di Fase I su pazienti affetti da amiloidosi AL.