Deficit persistenti nella memoria e patologia neuronale dopo l'esplosione

Rapporti scientifici volume 5, numero articolo: 15075 (2015) Citare questo articolo

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Pochi studi preclinici hanno valutato la neuropatologia a lungo termine e i deficit comportamentali dopo aver subito un neurotrauma indotto da esplosione (BINT). Studi precedenti hanno mostrato un'estesa astrogliosi e morte cellulare negli stadi acuti (<7 giorni), ma la risposta temporale in uno stadio cronico deve ancora essere accertata. Qui, abbiamo utilizzato test comportamentali, immunoistochimici e neurochimici nelle aree limbiche come l'amigdala (Amy), l'ippocampo (Hipp), il nucleo accumbens (Nac) e la corteccia prefrontale (PFC), per determinare gli effetti a lungo termine di una singola esposizione a un'esplosione . I risultati comportamentali hanno identificato un elevato comportamento di evitamento e una diminuzione della memoria a breve termine uno o tre mesi dopo un singolo evento esplosivo. A tre mesi dal BINT, i marcatori di neurodegenerazione (FJB) e di attivazione della microglia (Iba-1) sono aumentati mentre l’indice dei neuroni maturi (NeuN) è diminuito significativamente in tutte le regioni cerebrali esaminate. La gliosi (GFAP) è aumentata in tutte le regioni tranne la Nac, ma solo la PFC è risultata positiva per l'apoptosi (caspasi-3). A tre mesi, la tau era selettivamente elevata nel PFC e nell’Hipp mentre l’α-sinucleina aumentava transitoriamente nell’Hipp un mese dopo l’esposizione all’esplosione. La misura neurochimica composita, mio-inositolo+glicina/creatina, era costantemente aumentata in ciascuna regione del cervello tre mesi dopo l'esplosione. Nel complesso, un singolo evento esplosivo ha provocato effetti duraturi a lungo termine sul comportamento e sequele neuropatologiche.

Il neurotrauma indotto da esplosione (BINT) è una condizione debilitante che spesso colpisce la cognizione. Negli ultimi anni, la prevalenza del BINT è aumentata a causa dei conflitti militari. Negli Stati Uniti, mentre le truppe ritornano dal combattimento, è aumentata la prevalenza di soldati con esposizione a esplosioni correlata a deficit psicologici e psichiatrici1,2. L'esposizione all'onda d'urto primaria potrebbe non mostrare segni diagnostici visibili di lesione ma può causare danni neurologici significativi. Lo stress ossidativo è stato comunemente associato al BINT come fattore critico che influenza la funzione mitocondriale e la disfunzione nel metabolismo del glucosio3,4,5,6. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che un'alterata regolazione del metabolismo del glucosio può portare alla disfunzione del ciclo di Krebs e alla diminuzione della produzione di ATP, con conseguente sofferenza cellulare3,7,8. Inoltre, ricerche precedenti hanno mostrato un'interruzione della barriera ematoencefalica (BBB) ​​e un aumento dei marcatori infiammatori, come l'interferone (IFN)-γ, l'interleuchina-1β (IL-1β) e la proteina acida fibrillare gliale (GFAP), seguendo BINT3,4,5 ,7. La presenza di neuroinfiammazione è stata ulteriormente supportata da un aumento dei marcatori del turnover della membrana, come la glicerofosfocolina (GPC) e la fosforiletanolammina (PEA), che portano all'apoptosi nell'ippocampo3. È stato dimostrato che anche i sistemi colinergici, dopaminergici e serotoninergici sono influenzati dal BINT6,9. Ciò potrebbe alterare drasticamente le cascate di segnalazione, portando all’apoptosi e all’alterazione della comunicazione neuronale attraverso diverse regioni del cervello.

È stato riportato che regioni del cervello, come l'amigdala, il cervelletto, l'ippocampo, il nucleo accumbens e la corteccia prefrontale, mostrano livelli elevati di apoptosi negli stadi da acuti a subacuti dopo BINT3,4,5,8,10,11, 12. La maggior parte delle segnalazioni ha mostrato una perdita di popolazioni neuronali, mostrando anche un aumento dell'astrogliosi3,4,5,6,7,8,9,10,11,12. Il numero limitato di studi di risonanza magnetica combinati con dati istopatologici hanno mostrato la vulnerabilità degli oligodendrociti e delle cellule endoteliali dopo BINT13,14,15. In concomitanza con i cambiamenti molecolari, anomalie comportamentali come disturbi della memoria e ansia sono state ampiamente dimostrate negli studi preclinici acuti11,16,17. Questi cambiamenti sono in linea con la visualizzazione dei sintomi clinici successivi al BINT. Sebbene la risposta del BINT sia stata esaminata nelle fasi acute (<5 giorni), il meccanismo di progressione del danno cellulare e i marcatori biologici non sono completamente compresi per spiegare la diagnosi clinica ritardata del neurotrauma3,4. Inoltre, sono state sottovalutate le regioni del cervello che svolgono un ruolo importante nello stress emotivo e nel condizionamento della paura, come l’amigdala e il nucleo accumbens. Esistono pochi studi riguardanti la patologia dell'amigdala e del nucleo accumbens9,16,17. Inoltre, la mancanza di una comprensione approfondita della patologia della corteccia prefrontale potrebbe limitare ulteriormente la conoscenza sulla perdita di memoria dovuta al BINT. Sono state stabilite connessioni tra BINT e disturbo da stress post-traumatico (PTSD) nel contesto di punti di riferimento clinici18. È stato dimostrato che BINT provoca la comparsa di sintomi clinici come perdita di memoria e apprendimento a breve termine19,20. Pochi rapporti preclinici hanno suggerito che il BINT possa portare ad una sovraregolazione dei marcatori associati alla demenza7,12. È fondamentale riconoscere il ruolo dei marcatori biochimici come le proteine ​​tau e prioniche, associati alla demenza, nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale per comprendere le basi patologiche di BINT7,12. Inoltre, comprendere le conseguenze a lungo termine del BINT sull’amigdala, sull’ippocampo, sul nucleo accumbens e sulla corteccia prefrontale potrebbe potenzialmente aprire una finestra per interventi terapeutici e diagnosi.